生物化学笔记：神经生物学概论 论文阅读 髓鞘作为能量储存 Widespread drastic reduction of brain myelin content upon prolonged e

长期耐力运动会导致大脑髓鞘含量普遍大幅减少

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Widespread drastic reduction of brain myelin content upon prolonged endurance exercise	髓鞘作为能量储存

Abstract

• 最新研究表明，当葡萄糖供应不足时，髓鞘脂质可能充当神经胶质细胞的能量储备，这一假说尚未被充分证实。本研究利用磁共振成像（MRI）探究马拉松对髓鞘含量的影响。结果显示，马拉松跑者在完成比赛后大脑髓鞘含量普遍显著下降。这种减少涉及白质和灰质，包括初级运动和感觉皮层区域及其通路，以及整个胼胝体和内囊。值得注意的是，髓鞘水平在马拉松结束后两周内部分恢复。这些发现揭示了髓鞘的消耗与再生是一种前所未有的代谢可塑性形式，旨在在极端条件下维持大脑功能。

One-Sentence Summary:

• 剧烈运动期间及其后恢复阶段的大脑髓鞘使用情况

• 长时间的耐力运动会动员全身的能量储备以满足能量需求。碳水化合物是主要的燃料来源，主要通过肌肉和肝脏中的糖原分解来提供。 当糖原储备耗尽时，身体会开始更多依赖储存的脂肪作为能量来源。甘油三酯被分解为脂肪酸，脂肪酸从脂肪组织释放出来，通过β-氧化产生能量。在必要时，身体甚至可能分解肌肉蛋白，通过糖异生生成能量。在剧烈运动期间，这些能量来源可能会同时被利用，或根据运动强度、持续时间、个人体能水平和训练方式等因素以不同的比例被动员。

• 马拉松选手也不例外，在比赛中主要依赖碳水化合物作为主要能量来源（1）。随着比赛的进行，糖原储备逐渐耗尽，马拉松选手开始使用脂肪作为能量来源（1,2）。相比于碳水化合物，脂肪在体内储量更为丰富，能够为长时间的耐力运动提供持续的能量来源。随着比赛推进和糖原消耗，脂肪作为能量的利用逐渐增加。在大鼠大脑中，由星形胶质细胞糖原代谢产生的乳酸也参与了极限运动过程中的能量消耗（3,4）。

• 髓鞘包裹着中枢和外周神经系统中的轴突，为其提供电绝缘和代谢支持。髓鞘的主要成分是脂质，占其成分的70-80%，而蛋白质则起到压实和稳定其多层结构的作用。虽然已有研究在少突胶质细胞葡萄糖缺乏的突变小鼠模型中提出，髓鞘脂质可能作为胶质细胞的能量储备（5），本研究进一步提出假设：髓鞘脂质在大脑活动中的作用，可能类似于体脂在为肌肉提供能量需求中的作用。

• 为了验证我们的假设，我们采用多组分弛豫磁共振成像（Multicomponent Relaxometry MRI）在城市和山地马拉松选手中对全脑范围的髓鞘水平进行了评估。为此，我们采集了多回波T2加权MRI序列，并使用DECAES算法对其进行后处理，以进行多组分弛豫分析（6），从而获得了三维参数化的髓鞘水分数（MWF）图谱。MWF被认为可以测量髓鞘层板内的水分子群，作为髓鞘化的替代指标，因此它是一种髓鞘化的生物标志物（6-8），对检测髓鞘含量的微小变化具有很高的敏感性（9）。通过这种方式，我们能够估算包裹在轴突周围的髓鞘脂质双层之间滞留的水分，并排除了包括细胞内外腔水在内的腔内水分（见图S1）。
  

Running a marathon robustly lowers brain myelin content

• 马拉松挑战前受试者的髓鞘水分数（MWF）参数图。A）本研究中对4名受试者扫描所得的运动前MWF图像。从上到下分别为任意选择的轴位、冠状位和矢状位图像。B）通过ANTs Syn配准将所有图像注册到统一的空间框架后获得的平均图（4名受试者的平均值）。

• 马拉松比赛前48小时内，为4名受试者构建了基于MRI的髓鞘水分数（MWF）图像。所有个体的大脑髓鞘分布模式相似，但存在自然的个体差异（图1A）。在拟合过程中，还获得了腔内水分数（LWF）、髓鞘分数T2时间和腔内分数T2时间的图像（图S2和S3）。所有受试者的高分辨率三维T1加权MRI图像在不同成像时间点之间未显示出显著的个体差异（图S4）。由于受试者之间缺乏较大差异，我们得以构建大脑平均MWF图（n=4），如图1B所示，其中灰质区域的MWF值范围为0–0.25，大片白质束的MWF值范围为0.2–0.55，这些数值与不同年龄段健康人群中所观察到的MWF值一致（10,11）。

• 与图1B类似，我们为第二次（n=4人）和第三次（n=2人）成像会话构建了MWF值的平均图，对应于运动后（马拉松结束后24–48小时）和恢复后（两周后）状态。图2A展示了三个成像时间点的冠状面切片，显示在运动后，运动下行通路等多个脑区的MWF明显下降。整个大脑、脑脊液（CSF）、灰质、白质、深部脑区、脑干和小脑的体积在各次成像之间的个体内未见明显变化（见表S1）。

Myelin levels swiftly rise during post-marathon recovery

• 为了量化在长期耐力运动后观察到的髓鞘减少及随后的MWF状态，采取了两种不同的策略。

• 首先，我们根据来自5个连续冠状面切片的区域构建了曲线，这些切片包含了从运动皮层到脑干的锥体束区域（图2B）。我们根据三个成像时间点（运动前：绿色曲线；运动后：红色曲线；恢复后：蓝色曲线）计算了各受试者的平均MWF图，绘制了不同MWF值区域的体积百分比曲线。运动前的MWF值范围为0到0.3，曲线下的面积为98.85%，并在MWF=0.07时达到峰值，体积值为7.23%。跑完马拉松后，髓鞘含量显著减少，因此MWF曲线向左移动，曲线下的面积为99.84%，并在MWF=0.04时达到峰值，体积为10.59%。两者曲线的对比显示，运动后，MWF>0.1的区域减少，而MWF<0.1的区域增加（图2B）。相反，在两周的恢复后，MWF曲线重新向较高值回升，曲线下的面积为98.41%，并在MWF=0.06时达到峰值，体积为6.96%。尽管运动前的髓鞘含量未完全恢复，但这些结果表明，在两周休息后，锥体束区域的髓鞘重建迅速且几乎完全，接近初始状态。数据分析显示，运动后，髓鞘含量较高的区域显著减少，而髓鞘含量较低的区域增加（橙色曲线；图2C）。恢复两周后，观察到相反的分布，明显显示出恢复后区域体积中MWF较高的部分增加（紫色曲线；图2C）。

Global widespread brain myelin reduction and recovery after strenuous exercise

• 接下来，为了全面了解髓鞘含量的变化，我们在通过使用图谱辅助的3D形态学分析对整个大脑进行分割后，进行了MWF值的分析。在第二种方法中，我们将大脑分割成50个白质区域，使用了JHU大脑白质束图谱（12）；并且使用SRI24大脑图谱的LPBA40集合（13）将大脑分割成56个灰质区域。我们为每个受试者在每次成像会话中记录了这106个大脑区域的平均MWF值（表1和表S2；图3）。
• 由于低髓鞘含量区域的变化可能会受到误差的影响（完整数据集见表S2），我们将注意力集中在髓鞘含量较高的区域，因为在这些区域，MWF值的变化更能反映出髓鞘的变化（14）。因此，所有受试者在运动前阶段MWF值低于0.075的区域未包含在表1中，表1总结了灰质和白质区域的定量髓鞘减少情况，而表2则展示了马拉松后两周的恢复情况。
• 我们观察到在许多分析区域中，MWF值一致且区域性地减少（灰质最多减少28%，白质最多减少42%），这些区域包括灰质（56个区域中的12个）和白质（50个区域中的23个；图3；表1）。灰质中的变化幅度低于白质，这可能反映了灰质中较少的髓鞘含量，以及在监测MWF时的分辨率降低。
• 运动完成后，灰质的变化在涉及运动控制的皮层和皮层下大脑区域中尤为显著，包括中央前回、基底神经节、脑干和小脑。此外，MWF在后中央回、梭状回、楔前叶、直回、海马旁回、舌回和下 occipital回等区域降低。因此，髓鞘减少在双侧大脑半球中均有发生，并且每个半球中的幅度相似，涉及所有大脑叶，包括运动皮层、主要和次级感觉回，以及与更高层次整合和认知相关的回（表1）。随后，我们观察到在马拉松后两周恢复期内，灰质中有适度的髓鞘增加（最多21%），这种增加仅限于后中央回、枕回和舌回（表2，表S2）。综合来看，这些发现表明，在这些区域发生了长期且深刻的髓鞘重塑，可能会微妙地改变与这些回相关的功能（15, 16, 17）。因此，评估这种变化是否对这些区域相关的神经生理学和认知功能产生影响将是重要的。
  
• 令人震惊的是，马拉松完成后，白质的双侧髓鞘丧失范围广泛且严重，且两侧的程度相似。它涉及了所有主要的束，包括整个胼胝体、穹窿、内囊和辐射冠；皮质脊髓束、大脑脚、所有三条小脑脚和内侧丘脑束；以及联合轴突束，包括矢状层（视辐射和下纵束）、上纵束和上额枕束（图2-3和表1）。因此，MWF在主要的下行和上行束、贯穿整个胼胝体的半球间连接以及同侧联合纵向束中显著减少。特别的是，髓鞘在上纵束中损失严重，这是连接额叶、顶叶和内侧颞叶的关键同侧连接束（18）；以及穹窿，这是海马的主要输出通路，也是参与认知和情景记忆回忆的边缘系统中的关键白质束（19）。重要的是，白质MWF值在马拉松结束到两周后恢复期内显著增加（最多31%），特别是在胼胝体、皮质脊髓束、穹窿/终板、内囊和小脑脚等髓鞘束中（图3、表2和表S2）。综上所述，这些发现提供了有力证据，表明白质束在经历长期耐力运动后会经历髓鞘含量的深刻减少，但这种减少会在恢复过程中得到恢复。

Discussion

• 我们的研究发现，跑马拉松会减少跑者大脑中灰质和白质的髓鞘含量，这一变化具有区域依赖性，并且在两个半球中产生相似的影响。此后，髓鞘丧失部分得到恢复，MWF值在运动完成后两周内稳步增加。长期运动导致的髓鞘含量的广泛显著减少，以及在减少身体活动后恢复的过程，为髓鞘作为能量储存的作用提供了新的视角，当大脑常规所需的营养物质不足时，髓鞘可以作为备用能量来源。我们将这一过程称为代谢性髓鞘可塑性。
• 据我们所知，目前尚未对剧烈的长时间运动后髓鞘负荷进行评估。早期的研究报告称，在超马多阶段跑者中，全球灰质的体积出现细微的可逆性减少，但白质没有变化，且未出现其他大脑变化或损伤的迹象，这些变化通过MRI和神经学并发症评估确认（20-23）。这一减少及随后的恢复与体重的类似减少相一致，并在休息期后恢复（21）。有趣的是，脑电图（EEG）活动在所有大脑叶区在逐级运动中双侧增加，其强度与运动强度相关，且运动停止后迅速恢复到静息水平（24, 25）。大脑活动的增加导致轴突-髓鞘单元的能量消耗增加（26），在像马拉松这样的长时间运动中，这可能导致髓鞘脂质的分解和使用髓鞘衍生脂肪酸进行能量生产。
• 马拉松等长期体育活动会导致能量短缺，这可能暂时影响大脑的结构和功能。因此，动物研究表明，营养不良会对髓鞘化产生负面影响（27, 28）。事实上，髓鞘对微观和宏观营养素缺乏非常敏感（29）。也许最引人注目的饮食匮乏情况是神经性厌食症，这是一种严重的精神障碍，主要影响女性，伴随极端的食物限制和与饮食及体重相关的认知障碍，导致体内能量储备耗尽（30）。在神经性厌食症中，通过MRI研究评估发现，灰质和白质的髓鞘含量及其连接性发生了改变（31-35）。这些发现提出了一个问题，即这些异常是否源于营养不良和特定脂质营养失衡（32, 35）。有趣的是，神经性厌食症的遗传架构与代谢（包括血糖）和脂质特征有显著的遗传相关性（36），因此可以推测，这些因素可能影响脂质丰富的髓鞘结构和含量，以及髓鞘对能量消耗的贡献。
• 体育活动是维持终生健康的关键因素。规律的中等强度训练可以减少氧化应激，降低炎症标志物（如白介素-6），有助于维持心血管健康和大脑功能（37）。相反，剧烈的无氧运动是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的风险因素，最近的荟萃分析对此进行了评估（38, 39）。尽管对于有剧烈运动历史的人群，风险增加（高出26%）较低，但在职业运动员中，死亡率则增加了五倍（39）。剧烈运动可能会增加谷氨酸兴奋性毒性和氧化应激，促进那些具有ALS遗传易感性的人群的神经退行性变（38）。因此，虽然马拉松跑步对训练良好的个体影响较小，但对于具有ALS遗传风险的人群，疾病易感的运动区域（如皮质脊髓束）可能会受到更多影响，尤其是在生理性髓鞘消耗的情况下，因为髓鞘本身及其生成的少突胶质细胞也容易受到谷氨酸兴奋性毒性的影响（40）。
• 髓鞘可塑性是大脑适应神经活动的一个标志，它通过改变髓鞘结构、增加和减少髓鞘化，导致髓鞘的增厚和变薄（41, 42）。我们在马拉松跑者中的发现强烈表明，在极限条件下，广泛的剧烈髓鞘丧失（很可能是髓鞘变薄）代表了一种新的可塑性形式，在这种形式下，大脑功能通过牺牲髓鞘来保持，从而优化信号传播速度。

Concluding paragraph

• 总的来说，这里报告的发现表明，在剧烈的条件下，大部分髓鞘被消耗，随后逐渐恢复，这揭示了一个新概念——代谢性髓鞘可塑性。仍需澄清的是，髓鞘的组成成分，主要是脂质，是否在日常生活任务中被用于为大脑功能提供能量，包括记忆的获得与提取、思维、感觉运动处理和饥饿调节等。驱动代谢性髓鞘可塑性的机制可能由神经活动调控，并且可能通过在动作电位传播过程中轴突-髓鞘单元内的神经递质释放以及突触活动进行调节。