AbMole| 纳米药物递送系统IL@H-PP在乳腺癌和脑转移光热疗法

近年来，光热疗法（PTT）作为一种非侵入性的癌症治疗手段，因其独特的优势而受到广泛关注。

来自四川大学华西药学院药物靶向与药物递送系统重点实验室的范童, 胡海丽, 徐燕燕等多名研究人员发表了题为《Hollow copper sulfide nanoparticles carrying ISRIB for the sensitized photothermal therapy of breast cancer and brain metastases through inhibiting stress granule formation and reprogramming tumor‐associated macrophages》的研究成果。在该文章中，研究人员使用了O55:B5（AbMole, M9524）。

然而，PTT的效果受到癌细胞热耐受性的限制，这主要源于热休克蛋白（HSPs）的过度表达，进而触发应激颗粒（SG）的形成，这些颗粒在细胞应对各种应激条件时起到重要的调节作用。为了克服这一挑战，研究人员开发了一种新型的纳米药物递送系统——IL@H-PP，该系统旨在通过抑制SG的形成和重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），来增强PTT对乳腺癌和脑转移的治疗效果。

IL@H-PP系统由聚乙二醇化pH（低）插入肽（PEG-pHLIP）修饰的空心硫化铜纳米粒子（HCuS NPs）构成，这些纳米粒子封装了SG抑制剂ISRIB，并以相变材料月桂酸（LA）作为门控分子。该系统具有pH驱动和NIR光响应的特性，能够特异性靶向微酸性肿瘤部位。在光照下，IL@H-PP实现PTT，同时光控释放ISRIB，有效抑制PTT诱导的SG形成，使肿瘤细胞对PTT更敏感。    

图 1.纳米药物的表征。

在体外实验中，研究人员首先评估了IL@H-PP对乳腺癌细胞的光热治疗效果。结果显示，与单独使用PTT或ISRIB相比，IL@H-PP显著提高了肿瘤细胞的死亡率。进一步的研究发现，IL@H-PP通过抑制SG的形成，阻断了HSPs介导的热耐受性机制，从而增强了PTT的杀伤效果。此外，IL@H-PP还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），这是一种能够激活免疫系统的细胞死亡方式，有助于增强抗肿瘤免疫反应。    

图 2.体外光热性能和抑制 SG 形成。

在体内实验中，研究人员构建了乳腺癌脑转移模型，以评估IL@H-PP对肿瘤发展和转移的影响。实验结果显示，与对照组相比，接受IL@H-PP治疗的实验动物表现出更长的生存期和更低的肿瘤转移率。组织学分析显示，IL@H-PP显著减少了肿瘤组织的生长，并诱导了广泛的肿瘤细胞凋亡和坏死。值得注意的是，IL@H-PP还能促进TAMs向M1表型重极化，这种表型的TAMs具有更强的抗肿瘤活性，能够进一步抑制肿瘤的生长和转移。    

除了直接杀伤肿瘤细胞外，IL@H-PP还通过重塑肿瘤微环境来增强抗肿瘤效果。研究发现，IL@H-PP能够促进TAMs产生活性氧（ROS），这是一种具有强氧化性的分子，能够损伤肿瘤细胞并诱导其凋亡。同时，IL@H-PP还能抑制免疫抑制性细胞的活性，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），从而减轻肿瘤微环境中的免疫抑制状态，有利于抗肿瘤免疫反应的进行。

综上所述，IL@H-PP系统在体外和体内实验中均表现出显著的抗肿瘤和抗转移效果。其通过抑制SG的形成和重塑TAMs，不仅增强了PTT对乳腺癌和脑转移的治疗效果，还通过激活免疫系统来进一步抑制肿瘤的生长和转移。这些实验结果为IL@H-PP系统的临床应用提供了有力的支持，也为癌症治疗提供了新的策略和方向。未来，研究人员将进一步优化IL@H-PP系统的性能，探索其在其他类型癌症治疗中的应用潜力，以期为癌症患者带来更好的治疗效果和生存质量。