子宫内膜癌TCGA分子分型

我们对373例子宫内膜癌样本进行了全方位的全外显子测序，对基因的突变图谱进行了全方位描述，基于芯片对肿瘤拷贝数变化进行全方位描述，基于RNA测序对基因表达进行全方位描述，基于甲基化芯片和蛋白质芯片对重要的蛋白质通路进行多层次描述。

之后我们发现在突变层面上，第一组是超高突变，引起超高突变的主要原因是聚合酶epsilon（POLE）突变，第二组是由微卫星高度不稳定（MSI-H）造成的高突变组，另外两个类型差别在于拷贝数，一组拷贝数低，另一组拷贝数高。通过这样的一些特征，就可以把子宫内膜癌分成这样四类：

（1）存在POLE突变的超高突变型： 子宫内膜癌POLE突变型  7% 预后最好

（2）存在MSI-H的高突变型：内膜样癌MSI-H型 29%

（3）低拷贝数型 ：内膜样癌低拷贝型 39%

（4）高拷贝数型： 内膜样癌/浆液性癌高拷贝型 26%  预后最差

注：

1.POLE基因主要编码DNA多聚酶的主要催化和校正亚基，与核DNA的复制与修复相关。POLE亚型的主要特点是：体细胞超高突变率（233*10^6mutatuons/Mb）、POLE外切酶结构域（EDM）突变，高碱基替换（C—A）和微卫星稳定。因POLE突变型的预后较好，与组织学的侵袭性的表现不一致，因此，该突变的筛选有助于判断有生育要求保守治疗的子宫内膜癌患者。

2.微卫星不稳定性（MSI）DNA错配修复酶功能的丧失导致DNA碱基错配校正异常，从而引起具有微卫星重复序列的基因发生突变。

3.CNH是四个亚型中异质性最明显的一组，包括97%的浆液性癌、75%混合性癌、19.6%高级别子宫内膜样癌及5%G1-G2级子宫内膜样癌。

进行这样的分组后，由于在基因表达和蛋白质通路表达层面都有非常明确的通路激活或者抑制，也就为DNA层面的分型提供了更加有利的支持。

1.子宫内膜癌POLE突变型：POLE热点突变，占比7%，预后最好；

2.内膜样癌MSI-H型：无POLE突变，DNA MMR蛋白免疫组化检测表达丢失，占比29%；

3.内膜样癌低拷贝型：无POLE突变，DNA MMR 蛋白免疫组化检测表达正常，P53 IHC正常，占比39%；

4.内膜样癌/浆液性癌高拷贝型：无POLE突变，DNA MMR IHC蛋白免疫组化检测表达正常，P53 IHC突变，占比26%，预后最差。

因为TCGA分型检测费用高，术前诊断标本的结果与术中切除大体标本的诊断存在不一致性，往往以术中为准，但这无法指导手术必要性及范围，故出现经济、简便、一致性好的替代检测方案。

TCGA分子分型替代检测方法：

首先检测POLE基因（单独对POLE基因9和13号外显子进行一代测序，分析其突变状态），如果存在POLE的热点突变即属于超高突变型；若无这样的突变，则继续使用免疫组化检测错配修复蛋白（MMR），如果存在错配修复蛋白表达缺失就可以划为MSI-H型；而如果保有蛋白表达，再进行TP53的免疫组化检测，检测结果若是正常或者野生型的，就是低拷贝数型，如果有异常或者为突变型，就是高拷贝数型，这种类型也大致上对应于传统的浆液亚型。

2021年4月13日